U bent hier

Prijswinnaar HSG 2020 Sabine Schipper-Krom aan het woord

Like  1

Kan een verandering in het proteosoom – een enzymcomplex dat verantwoordelijk is  voor de afbraak van eiwitten in de cel -  ervoor zorgen dat klontergevoelige huntington en ataxine eiwitten afbreken? Dat gaat onderzoeker Sabine Schipper-Krom aan het Amsterdam UMC onderzoeken. Voor haar onderzoeksvoorstel ‘screenen en valideren van kleine moleculen die de afbraak van mutante polyQ eitwitten bevorderen’ ontving zij eerder de HSG2020 prijs. Dat is een stimulatieprijs die dit jaar voor het eerst gezamenlijk is uitgereikt door ADCA/Ataxie Vereniging en de Vereniging van Huntington. 

Sabine is sinds haar studietijd betrokken bij onderzoek naar de ziekte van Huntington. In dit blog vertelt zij meer over het onderzoeksvoorstel. 

Stilzetten of afbreken

‘In ons onderzoek zoeken we naar een mogelijkheid om het gemuteerde huntingtoneiwit in een cel te verlagen, om daarmee de schadelijke klontering te voorkomen. Dat kan in de wetenschap op verschillende manieren. Bijvoorbeeld door gentherapie. Je verlaagt de aanmaak van het huntington door een medicijn in de hersenen te krijgen die die aanmaak specifiek remt. Dat is waarschijnlijk een effectieve manier, maar de keerzijde is dat die therapie heel duur is, met injecties in de hersenen of ruggenmergvocht. Wij mikken op een andere manier om het huntingtoneiwit te verlagen, door de afbraak van het huntingtoneiwit in de cel te verbeteren. Nu zorgt het huntingtoneiwit voor ophopingen in hersencellen, met verstoorde communicatie tussen hersencellen als gevolg. Om de ziekte van Huntington te remmen of te voorkomen, wil je die ophopingen dus voorkomen. Het lichaam heeft bepaalde enzymen (proteosomen) die de eigenschap hebben om beschadigde of overtollige eiwitten in de cel af te breken. In mijn promotieonderzoek kwamen we al tot de ontdekking dat die proteosomen ook belangrijk kunnen zijn voor de afbraak van het huntingtoneiwit zelf. Maar dat dit niet heel efficiënt gaat. Wij gaan nu onderzoeken hoe we die enzymen zo kunnen activeren dat het proteasoom het huntingtoneiwit beter gaat herkennen en afbreken.’


Dichtbij medicijn 

‘Dat doen we met behulp van een grote bibliotheek van zogenaamde ‘small molecule compounds’, stofjes die enzymen kunnen activeren of remmen. Daarin zoeken wij naar specifieke compounds die proteosomen activeren en leiden tot verbeterde huntingtoneiwit afbraak. Uit eerder onderzoek weten we dus dat het afbreken van huntingtoneiwitten niet efficiënt gaat. Inmiddels weten we ook de mogelijke oorzaak hiervan. Om op de juiste manier af te breken, moeten eiwitten eerst goed gemarkeerd worden met een label. Bij de ziekte van Huntington gebeurt dat niet efficiënt door de enzymen die daar verantwoordelijk voor zijn. Bovendien verwijderen andere enzymen de labels van het huntingtoneiwit voordat het afgebroken wordt. We willen met de  grote bibliotheek testen welke compounds de betrokken enzymen manipuleren, zodat de labeling van het huntingtoneiwit beter wordt en daarmee de herkenning voor afbraak. Dat doen wij door de klontering van eiwitten – aggregaten genoemd – te onderzoeken. We maken deze aggregaten fluorescerend, lichtgevend, waardoor de geautomatiseerde microscoop ze kan herkennen. Op het moment dat je dan zo’n specifieke compound bij cellen stopt, kun je het effect daarvan bestuderen: neemt de aggregatie toe of niet? Uiteindelijk willen we van compounds met een effect op aggregatie de structuur aanpassen, om zo nog betere effectiviteit te krijgen. En deze ook testen op cellen met ataxine ophopingen, zoals bij SCA1 en SCA3. Als je dat kunt ontdekken, dan ben je heel dicht bij een medicijn. Met de HSG2020-prijs hebben we een mooie stimulatie gekregen om deze experimenten te starten.’

Niet alleen

‘Natuurlijk doe ik dit onderzoek niet in mijn eentje. We hebben een team van zeven onderzoekers. Ik ben verantwoordelijk geweest voor de opzet van het onderzoek en zorg voor de optimalisatie van het werk op het lab. In de afgelopen jaren ben ik steeds meer aansturende werkzaamheden op mij gaan nemen. Toch blijf ik graag betrokken bij het labonderzoek. Dus ook ik kijk mee met de andere onderzoekers door bijvoorbeeld een microscoop en help mee bij de basiswerkzaamheden op het lab. Uiteindelijk verdient het hele team de credits voor het onderzoek en het winnen van zo’n prijs. Ik doe dit niet alleen.’


Wil je meer over het onderzoek weten? Neem dan contact op met Sabine Schipper-Krom.